Сборник научных трудов молодых ученых

Эндокринная терапия гормонзависимых опухолей (антиэстрогены, антиандрогены)

Онкологические заболевания на сегодняшний день являются одной из основных причин снижения уровня жизни и высокой смертности у людей и животных. В настоящее

Время все больше внимания уделяется комплексным методам лечения онкологических заболеваний, хотя хирургический метод лечения, во многих ситуациях является приоритетным. Применение комплексного подхода (моно- и полихимиотерапия, иммунотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия и другие методы воздействия) в клинической онкологии позволили улучшить сроки выживаемости и качества жизни у пациентов, страдающих тяжелыми онкологическими патологиями.

Эндокринная терапия нашла свое место в контроле опухолей, возникающих в гормонозависимых органах. К последним относят молочную железу, предстательную железу, тело матки, щитовидную железу, гепатоидные опухоли перианальной зоны и др.

Эндокринные препараты используются при лечении карциноидных опухолей и синдромов, а также при терапии кахексии и паранеопластических синдромов.

Принципиальную разницу в механизме действия эндокринных и химиотерапевтических препаратов изложил Николай Николаевич Блохин в одной из своих лекций в конце пятидесятых годов: химиопрепараты действуют губительно на опухолевые клетки потому, что они отличаются по многим параметрам от нормальных клеток, от которых они произошли; эндокринные препараты действуют на опухолевые клетки потому, что они сохранили ряд свойств нормальных клеток-предшественников,потому что они похожи на них.

Первые данные о гормонзависимости некоторых типов опухолей были получены более ста лет назад. В 1896г. Beatson обнаружил, что диссеминированный рак молочной железы у менструирующей женщины регрессировал после удаления яичников (1). А в 1900г. Boyd на материале Лондонского госпиталя Красного Креста сообщил о паллиативном эффекте овариоэктомии у 18 из 54 менструирующих женщин с диссеменацией рака молочной железы (2).

В 1939г. Ulrich описал два больных с РМЖ, ответивших ремиссией на применение тестостерона (3).

Синтетические эстрогены для лечения рака молочной железы впервые были применены Haddow в 1944г.

В 1941г. Huggins и Hodges удивили мир сообщением о регрессии метастазов рака простаты после орхэктомии (4).

Роль эстрогенов и антиэстрогенов, прогестинов и антипрогестинов, андрогенов и антиандрогенов, LH-RH-аналогов, кортикостероидов на сегодняшний день не менее важна, чем хирургические или любые другие методы лечения онкологических заболеваний.

Представления о гормональной чувствительности опухолевых клеток были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Это направление в России развивается Н.Е. Кушлинским. В его лаборатории обнаружены значительные уровни рецепторов стероидных гормонов в опухолях, традиционно не считавшихся гормонозависимыми (рак толстой кишки, рак желудка, остеогенные саркомы, рак пищевода, поджелужочной железы, а также в клетках рака эндометрия).

Гормоны не могут «завести» деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать регрессию их. Гормональная зависимость опухолей разных органов разнится. Например, почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэсторгенному лечению.

Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению – созданию антигормонов (антиандрогенов, антиэстрогенов, антипрогестинов).

В настоящее время большое значение в клинической практике приобретает анализ состояния гормональных рецепторов, цитоскелетной структуры, плоидности ДНК, показателя клеточной пролиферации, экспрессии онкогена внутри опухоли.

Мы надеемся, что иммуногистохимический анализ станет повседневным методом диагностической патологии. В свое время эти анализы не только помогут поставить оптимальный клинический диагноз и установить стадию заболевания, но также позволят распознать пораженных пациентов и\или тех, кто подвержен риску данного заболевания, покажут тяжесть развития опухоли, явятся индикаторами прогноза, предскажут возрастной характер опухоли и послужат вспомогательным средством для выбора эффективных методов лечения.

Для того чтобы понять механизмы воздействия эндокринных препаратов рассмотрим две наиболее полные схемы действия гормонов на молочную железу и простату:

Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-гормона, кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом адренокортикотропного гормона, который, в свою очередь, стимулирует выработку надпочечниками андрогенов, эстрогенов, кортизона и прогестерона, воздействующих на молочную железу;
Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-фактора и кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом, с одной стороны, лютеинизирующего гормона и фолликулстимулирующего гормона, воздействующих на яички, с другой стороны, адренокортикотропного гормона, воздействующего на надпочечники. Яички вырабатывают тестостерон, а надпочечники – тестостерон, андростерон,дигидроэпиандростерон, которые влияют на эндокринную регуляцию предстательной железы.

Стероидные рецепторы находятся в ядрах клеток. Для предсказания ответа на эндокринную терапию имеет значение не только наличие специфических рецепторов, но и их количество. Знание этих моментов дает возможность клиницисту предположить степень риска рецидивов и возможного метастазирования по органам.

ЭСТРОГЕНЫ

Эндогенные эстрогены – основная мишень эндокринной терапии. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэсторгены, которые прерывают связь циркулирующих эсторгенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH-препаратов, опосредованно угнетающих функцию яичников. Биосинтез эстрогена осуществляется главным образом в яичниках и, частично, в надпочечниках. Уже доказано, что уровень эстрогена в эстрогензависимых опухолях выше чем в плазме крови. Это объясняется паракринным влиянием опухолевых клеток. Они «создают» то, что потом будет стимулировать их репродукцию.

АНТИЭСТРОГЕНЫ

После открытия эстрадиоловых рецепторов в опухолевых клетках была сформулирована новая научная идея – связать эти рецепторы веществами, похожими по структуре на эстрогены, но не обладающими их свойствами. Комплекс эстрогена и эстрадиолового рецептора не должен соединяться с элементом эстрогенного ответа ДНК или после соединения не должен «заводить» транскрипцию генов с последующей пролиферацией опухолевых клеток, а эстрогены, не соединившиеся в комплекс с рецепторами, остануться «безработными». После применения антиэстрогенов, угнетающих ряд процессов, опухолевые клетки останавливают клеточное деление в фазе

G-1. Таким образом действие антиэстрогенов антагонистично эффекту эстрогенов.

ТАМОКСИФЕН

Именно этот препарат мы решили рассмотреть как являющийся эталонным антиэстрогеном. Тамоксифен (ТАМ) является трансизомером трифенилэтилена. 32 года назад был впервые продемонстрирован рационально обоснованный антиэстрогенный эффект ТАМ при диссеминированном раке молочной железы.

Тамоксифен метаболизируеся в печени, полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик сывороточной концентрации после приема одной дозы препарата – 4-7 часов. Выделяется ТАМ в основном с калом (65%), небольшие количества метаболитов экскретируются с мочой.

Доказано, что чувствительные опухолевые клетки под влиянием тамоксифена останавливают пролиферацию в фазе G-1.

Обычно моделирование клинических исследований в терапевтических опытах на животных – весьма трудная задача. Прямые сопоставления (например, дозовые) часто невозможны. Эффекты при экспериментальных лейкозах нередко оказывают препараты,для которых на людях доказана эффективность лишь при солидных опухолях и наоборот. Противоопухолевый эффект многих лекарств, представлявшихся весьма перспективными, по данным экспериментальной химиотерапии на мышах и крысах, никогда не удалось подтвердить, и они, эти препараты, «умерли в бросовой корзине» при 1 и 2 фазах клинических исследований. Крупный Российский клинический фармаколог Б.Е. Вотчал говорил: « И из тысячи мышей не сделаешь одного человека».

С тамоксифеном произошло все наоборот. Jordan была смоделирована ситуация адъювантной терапии и профилактики на крысах, у которых рак молочной железы индуцировался DMBA (диметилбензантраценом). Опухоли содержали высокий уровень эстрадиоловых рецепторов. У 100% крыс в контроле они возникли к 130-му дню, в опытной группе к 200-му дню опухоли возникли у 60% животных. Был сделан вывод о туморостатическом эффекте. Что не менее отрадно, прекрасный туморостатический эффект был получен при применении тамоксифена и у собак, особенно в старшей возрастной группе (10 лет и старше).

Продолжительность применения тамоксифена длится до констатации прогрессирования или значительных побочных эффектов при злокачественных новообразованиях. Адъювантная терапия тамоксифеном показана после хирургического лечения раннего рака и при отсутствии пораженных регионарных лимфоузлов. Частота рецидивов уменьшается на 27%, а смертность на 17%. Прямая зависимость установлена между уровнем рецепторов и влиянием адъювантной терапии на частоту рецидивов болезни и показатели смертности.

Противоопухолевый эффект тамоксифена усиливается при одновременном выключении яичников. К благоприятному влиянию тамоксифена можно отнести сохранение плотности костей у старых пациентов, снижение общего холестерина и липопротеинов. Тамоксифен также снижает риск стенокардий и инфарктов. Побочные эффекты в виде тошноты и рвоты встречаются редко, в антиэметиках нет надобности.

Из нежелательных побочных эффектов необходимо знать о возможной индукции тамоксифеном рака матки, но риск возникновения этой патологии примерно 6-8% при многолетнем приеме тамоксифена, к тому же, как правило, собаки, получавшие ТАМ, были кастрированы и этот побочный эффект нами не наблюдался.

Частота эмболий увеличивается при совместном применении тамоксифена с химиотерапией (ЦМФ или антрациклиновые комбинации), у людей частота этих осложнений достигает 13,6%, у собак , в наших испытаниях эта патология нам не встретилась ни разу, возможно из-за недостаточного количества животных проходивших испытания.

Полная резистентность к ТАМ может быть объяснена отсутствием эстрадиоловых рецепторов, мутацией рецепторов, альтернативными путями взаимодействия рецепторов с эстрогенами, особенностями метаболизма ТАМ.

Тамоксифен – это первый эндокринный препарат, который начали применять для профилактики рака молочной железы, длительно, у практически здоровых людей с повышенной группой риска. Лекарственная профилактика стала реальностью. Мы надеемся, что применение ТАМ у животных приведет также к положительным результатам при многих онкологических заболеваниях.

На сегодняшний день положительный эффект тамоксифена подтвержден при лечении многих новообразований, имеющих эстрадиоловые рецепторы: рак молочной железы у мужчин и женщин, рак тела матки, рак яичников, саркоматозных опухолях матки, злокачественной меланомы, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярного рака, кациноидными опухолями, немелкоклеточным раком легкого, злокачественной мезотелиомы, рака почки, рака предстательной железы, астрацитом, миеломной болезни и десмоидов.

АНДРОГЕНЫ

Яички ответственны за синтез 95% андрогенов в виде тестостерона, надпочечники вырабатывают 5% андрогенов в виде андростендиона и дигидроэпиандростерона – дальнейшее превращение их в тестостерон осуществляется в предстательной железе и подкожной клетчатке.

Влияние андрогенов на генную регуляцию нормальных простатических клеток характеризуется 3 процессами:

Недифференцированные клетки стимулируются андрогенами к синтезу ДНК и пролиферации. Этот процесс называется инициацией.
Когда клетки достигают зрелости, и появляется необходимое для их нормального функционирования количество, действует механизм негативной регуляции, ограничивающий их число и прекращающий дальнейшее деление клеток и синтез ДНК. Этот механизм срабатывает в условиях высокой концентрации тестостерона.
Удаление или истощение андрогенной активности запускает механизм функционирования андроген-репрессированных генов. Этот механизм регулирует число клеток и приводит зрелые клетки к апоптозу. Простата уменьшается, из нее исчезают эпителиальные клетки.

При раке простаты отмечается потеря различных этапов гормонального контроля опухолевых клеток. Генные нарушения приводят к непрекращающейся пролиферации. Эти клетки остаются андроген-зависимыми, и здесь возможно полезное влияние эндокринной терапии. Аналогична роль андрогенов и в генезе рака молочной железы у мужчин и, как мы предполагаем при других патологиях где выявляются андрогензависимые рецепторы.

АНТИАНДРОГЕНЫ

Антиандрогенами называют вещества, которые способны связывать андрогенные рецепторы в ядре клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса рецептор-андроген с ДНК. Комплекс антиандроген-андроген-рецептор не способен в отличие от комплекса андроген-андроген-рецептор стимулировать транскрипцию андроген-регулируемых генов. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за рецепторы.

Различают 2 класса антиандрогенов – стероидные и нестероидные. Стероидные антиандрогены помимо конкуренции с андрогенами за рецепторы, действуют как прогестины – угнетают гонадотропную функцию гипофиза, тормозят 5-альфа-редуктазу. Вместе с благоприятным противоопухолевым эффектом эти эффекты сказываются и «букетом» побочных реакций.

Наиболее широкое применение в ветеринарной практике нашли два нестероидных антиандрогена: касодекс и андролаксин. Влияние этих препаратов одинаково эффективно в сравнении с лекарственной или хирургической кастрацией на крысах с гормонзависимыми опухолями простаты. В нашем случае оба препарата зарекомендовали себя как перспективная адъювантная терапия при лечении злокачественных карцином перианальной области и лечении условно злокачественных новообразований (гиперплазии эпителия со склонностью к пролиферации и аденом со склонностью к пролиферации).

При применении антиандрогенов для лечения опухолей, имеющих соответствующие рецепторы, риск рецидивов снижался на 45-50%, а сроки выживаемости увеличивались примерно в два раза по сравнению только с хирургическим лечением.

Касодекс и андролаксин практически не оказывают никакого влияния на гипоталамическую и гипофизарную секрецию гонадотропинов, таким образом являясь строго селективными препаратами. Это малотоксичные препараты. Они очень медленно всасываются, но абсорбция почти 100%. Время полураспада примерно 7 дней. Замедленная элиминация препаратов осуществляется с желчью и мочой. Метаболизируются они в печени.

Как и другие антиандрогены касодекс и андролаксин, применяются, главным образом при лечении диссеминированного рака половых желез либо в режиме монотерапии, либо вместе с хирургической кастрацией, либо вместе с LH-RH-агонистами. По связыванию рецепторов андрогена андролаксин активнее касодекса.

В качестве побочных эффектов антиандрогенов – зуд, гинекомастия, тошнота, рвота, диарея, расстройства зрения, интерстициальные пневмонии, описанных у людей, при применении у собак нам не встречались.

Таким образом, применение антиандрогенов в качестве монолечения или в комплексе с хирургической или лекарственной кастрацией оправданно, увеличивая продолжительность и качество жизни пациентов.

ВЫВОДЫ

Прежде чем приступить к конкретным рекомендациямпо применению тех или иных эндокринологических препаратов, обратим внимание на некоторые закономерности. Главным индикатором гормончувствительности опухоли считается наличие в ней положительных рецепторов эстрадиола и\или прогестерона. Если оба рецептора содержатся в опухоли, удается добиться ее ответа на эндокринную терапию в 50-70% случаев, при одном виде положительных рецепторов в 33%.

Предпочтение эндокринной терапии отдается при медленном течении заболевания, высоких уровнях рецепторов, преимущественной диссеменацией по костям или мягким тканям, при отсутствии метастазов в печени.

Среднее время для объективного ответа на вводимые эндокринные препараты – 2 месяца. При неизвестных рецепторах гормоны назначаются при метастазировании по костям или мягким тканям, предпочтительней при «выключенных» половых железах.

Гормоны могут использоваться и при отрицательных рецепторах, при неуверенности в правильности их определения, при исчерпании химиотерапевтических возможностей.

Хорошие результаты были получены при применении одновременно гормонального и иммуномодулирующего лечения.

На основании всего вышесказанного, мы считаем применение антиэстрогенов и антиандрогенов очень перспективными путями в формировании комплексных путей лечения онкологических заболеваний.

Литература

Гарин А.М. Эндокринная терапия и гормонзависимые опухоли. – М.-Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005
Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Дегтярь В.Г. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода. Вестн. ОНЦ РАМН; 1996. – С.42-46.
Кушлинский Н.Е. и др. Половые стероидные гормоны и их рецепторы при опухолях поджелудочной железы. Бюлл. эксп. биол. мед. – 1998. – С. 197-200
Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. и др. Рецепторы роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия. Вестн. ОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – М, 1998. – 2. – С. 35-38
Бухаркин Б.В. Гормональное лечение местнораспрастраненного и диссеминированного рака предстательной железы. В кн. «Клиническая онкоурология», ред. Матвеев Б.П. 2003. – С.547-586
Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли АР-системы (кациноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). – М., 1999
Дегтярь В.К., Кушлинский Н.Е. Метаболизм андрогенов в предстательной железе человека в норме и при злокачественных новообразованиях. В кн. «Рак предстательной железы», ред. Кушлинский Н.Е. и соавт. 2002. – С.129-138
Суховольский О.К. «Тамоксифен» при раке молочной железы у собак /Актуальные проблемы ветеринарной медицины. Сб. науч. труд. СПбГАВМ, №132. – СПб, 2000. – С.99
Суховольский О.Н. Комплексное лечение новообразований молочной железы и кожи у собак. Автореф. дис. докт.вет. наук. – СПб, 2002. – 44 с.
Ulrich P. Testosteron /hormone male/ et son role possitible dous la traitement de certain cancer du sein. Acta Un Int Cancer, 1939. – 4. – 347
Osborn C.K., Yochmowitz M.G., Knight W.A. The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cfnc., 1980. – 46 – Р. 2884-2888.
Ward H. W. Antiestrogen therapy for breast cancer. A trial of tamoxifen at two dose levels. Br. Med. J. 1973. 1. 13-14.
Гарин А.М. Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. – М., 2003.
Надеждина Т.М. Антиэстрогены (ориметен и кломифенцитрат) в терапии генерализованного рака молочной железы. Автореф. дисс. канд. вет. наук. –1987.
Брюс Р. Мейдвелл, Стивен М. Гриффи. Современные методы диагностики рака: основные указания для взятия проб. – Москва: «Аквариум», 2005 г.
Ричард А.С., Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. – Москва: «Аквариум», 2003

УДК 619:616.391-008.9’31:636.2

Ханнанова А.М., Адамушкин В.Е.

Научный руководитель – профессор Байматов В.Н.

Содержание