1. Метаболизм токсических веществ в организме

Физиологическое действие токсических веществ на функциональные системы организма во многих случаях зависит от поведения этих веществ в организме. Организм с помощью защитных систем, сформировавшихся в процессе его эволюции, освобождается от токсического вещества в результате выведения его через выделительные системы, или же вещество подвергается детоксикации, когда образуются нетоксичные метаболиты или конъюгаты. Физиологическое действие химических веществ естественного или искусственного происхождения, по существу, определяется типом химических реакций, в которые вступает вещество, т.е. его метаболизмом.

Таким образом, метаболизм представляет собой процесс превращения веществ, поступивших в организм, под действием ферментов. Продукты этого превращения - метаболиты. Метаболические превращения занимают особое место в детоксикации чужеродных токсических веществ, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для их удаления из организма.

Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап - метаболические реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз); второй этап - реакции синтеза (соединения с белками, аминокислотами, глицином).

Инактивация. Это тип метаболизма, при котором происходит очень быстрое выведение токсического начала из организма, прежде чем оно достигнет «мишени», т.е. физиологических систем, в которых может проявиться его токсический эффект. Этот тип метаболизма свойствен водорастворимым соединениям, которые могут очень быстро выводиться мочевыделительной системой.

Гидролиз. В результате гидролиза происходит расщепление жиров, белков и углеводов до эфиров, кислот и спиртов. Возможно, за счет этих же ферментов, которые обеспечивают гидролиз биологических субстанций, обеспечивается гидролиз токсических веществ. Наиболее быстро метаболизируют по этому пути токсические вещества, являющиеся эфирами, например пестициды, производные фосфорной и карбаминовой кислот.

Окисление. Эти реакции у млекопитающих осуществляются в основном в печени в результате действия ферментов оксидаз. По этому типу происходит как дезактивация некоторых токсических веществ, так и повышение физиологической активности, например образование оксиизомеров фосфорорганических соединений, производных тио- и дитиофосфорных кислот. В результате такого метаболизма возможно возрастание их физиологической активности.

Редукция. По этому типу метаболизируют ароматические соединения, имеющие в составе нитрогруппы. Возможна их редукция в аминогруппы, в результате чего снижается физиологическая активность токсических веществ, например ДНОКа, метафоса, тиофоса, гербицидов триазинового ряда. Такое превращение происходит в основном под действием микроорганизмов, в частности бактерий рубца жвачных животных.

Конверсия. Это редкий тип метаболических реакций, возможных, по-видимому, под действием как оксидаз, так и микроорганизмов. При этом структура соединения значительно не изменяется, однако повышается стабильность самого соединения. Примером конверсии может служить образование эпоксида гептахло-ра из гептахлора.

Детоксикация. Обычно так называют реакцию, при которой образуется конъюгат между токсикантом и биологической субстанцией организма, например образование конъюгатов с глюкуроно-вой кислотой.

Метаболизм одного и того же токсического вещества в организме может идти одновременно несколькими путями, так как химическое соединение может быть атаковано сразу несколькими метаболизирующими агентами.

Различия в характере метаболизма токсических веществ в организме животных разных видов, которые определяются преобладанием того или иного метаболизирующего фактора, играют ведущую роль в избирательности токсичности физиологически активных соединений.

Смысл всех реакций биотрансформации - образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма. Особенно важно изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример - метанол, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления: СН₂О и НСООН:

СН₃ОН > НСНО> НСООН

токсический животный сельскохозяйственный отравление

Метаболизм этанола начинается с образования ацетальдегида, который на порядок токсичнее исходного вещества.

Еще один пример: теофос (паратион) сам он не обладает антихолинэстеразным действием, но после введения в организм происходит замещение серы на кислород, в результате образуется параоксон - мощный ингибитор холинэстеразы.

Одним из путей метаболизма токсических веществ в организме является образование свободных радикалов.

Четыреххлористый углерод - сильный гепатотропный яд, он вызывает некроз и жировую дистрофию гепатоцитов. Обычный метаболизм (CCl₄>CHCl₃; CCl₄>Cl₃CH₂-OH) происходит всего на 20%.

И хлороформ и трихлорэтанол менее токсичны, чем четырехслористый углерод.

Предположили, что идет распад CCl₄ с образованием радикалов ЧCCl₃ + ClЧ.

Радикал ЧCCl₃ повреждает ферментные системы и инициирует цепную реакцию переокисления липидов. В результате увеличивается проницаемость мембран для ионов H+, K+, Na+, Ca++ и далее мембрана разрушается и гепатоцит погибает.

Далее следует рассмотреть основные частные случаи метаболизма токсических веществ в организме животных.

Фосфорорганические пестициды в организме животных накапливаются преимущественно в головном и спинном мозге, в легких, сердце, печени, почках, селезенке, скелетных мышцах, превращаясь в свои метаболиты. Под влиянием окислительных процессов происходит “летальный” синтез новых веществ (так, тиофос превращается в фосфакол, карбофос в имидоксон, диазинон в диазоксон, антио в фосфамид). При этом по степени токсичности метаболиты более токсичны, чем основное вещество. Эти вещества выделяются с мочой и фекалиями в течение 7-30 дней.

Хлорорганические пестициды (ХОП) накапливаются в головном и спинном мозге, печени, почках, тонком кишечнике, в селезенке, скелетных мышцах, генеративных органах, жировой ткани. ХОП в организме превращаются в свои метаболиты, например, ДДТ превращается в ДДД, ДДЭ и др. Выделяются они с молоком коров и овец в течение 14-15 дней, а полностью выводятся из организма через 180-240 дней.

Карбаматные пестициды накапливаются преимущественно в печени, почках, легких, головном мозге, кишечнике, мышцах, эндокринных и генеративных органах. В организме превращаются в метаболиты: севин - в 1-нафтол, ТМТД - в Н₂S и CS₂. Выделяются с молоком в течение 7-15 дней. Из организма полностью удаляются в течение 30 суток. Ртутно-органические пестициды накапливаются во всех жизненно важных органах, в том числе в головном мозге, причем больше всего в мозжечке, печени, почках, мышцах, сердце, кишечнике и др. Выделяются из организма дольше года.

Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты откладываются преимущественно в печени, почках, кишечнике, мышцах, в жировой ткани, выделяются с молоком, придавая ему неприятный запах, Выделяются из организма через кишечник и почки в течение 10 мес. Фтор накапливается преимущественно в костях, зубах, печени, почках, селезенке, щитовидной железе. Выделяется с фекалиями в течение 6-7 мес. Эти данные имеют важное ориентирующее значение для ветеринарных врачей. Они позволяют прогнозировать исход отравления животных и организовывать профилактические мероприятия в хозяйствах.

Таким образом, метаболизм - не всегда детоксикация. Во многих случаях организм сам синтезирует ядовитые соединения. Сведения о метаболизме большого количества соединений недостаточны. Пути метаболизма многих токсических веществ еще изучаются в настоящее время.